Cagrilintide adalah peptida sintetis yang meniru aksi amylin, hormon yang dikeluarkan oleh pankreas yang mengatur kadar glukosa darah dan nafsu makan.Ini terdiri dari 38 asam amino dan mengandung ikatan disulfida.Cagrilintide berikatan dengan reseptor amylin (AMYR) dan reseptor kalsitonin (CTR), yang merupakan reseptor berpasangan protein G yang diekspresikan di berbagai jaringan, seperti otak, pankreas, dan tulang.Dengan mengaktifkan reseptor ini, cagrilintide dapat mengurangi asupan makanan, menurunkan kadar glukosa darah, dan meningkatkan pengeluaran energi.Cagrilintide telah diteliti sebagai pengobatan potensial untuk obesitas, kelainan metabolisme yang ditandai dengan kelebihan lemak tubuh dan peningkatan risiko diabetes, penyakit kardiovaskular, dan kanker.Cagrilintide telah menunjukkan hasil yang menjanjikan dalam penelitian pada hewan dan uji klinis, menunjukkan penurunan berat badan yang signifikan dan peningkatan kontrol glikemik pada pasien obesitas dengan atau tanpa diabetes tipe 2.
Gambar 1. Model homologi cagrilintide (23) terikat pada AMY3R.(A) Bagian terminal-N dari 23 (biru) dibentuk oleh heliks a amfipatik, terkubur dalam dalam domain TM AMY3R, sedangkan bagian terminal-C diperkirakan mengadopsi konformasi diperluas yang mengikat bagian ekstraseluler dari reseptor.(29,30) Asam lemak yang melekat pada ujung-N 23, residu prolin (yang meminimalkan fibrilasi), dan amino terminal-C (penting untuk pengikatan reseptor) disorot dalam representasi tongkat.AMY3R dibentuk oleh CTR (abu-abu) yang terikat pada RAMP3 (protein pengubah aktivitas reseptor 3; oranye).Model struktural dibuat menggunakan struktur templat berikut: struktur kompleks CGRP (reseptor mirip reseptor kalsitonin; kode pdb 6E3Y) dan struktur kristal apo dari tulang punggung 23 (kode pdb 7BG0).(B) Perbesar gambar 23 yang menyoroti ikatan disulfida terminal-N, jembatan garam internal antara residu 14 dan 17, “motif ritsleting leusin,” dan ikatan hidrogen internal antara residu 4 dan 11. (diadaptasi dari Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Pengembangan Cagrilintide, sebuah Long -Acting Amylin Analogue.J Med Chem.2021 Agustus 12;64(15):11183-11194.)
Beberapa aplikasi biologis cagrilintide adalah:
Cagrilintide dapat memodulasi aktivitas neuron di hipotalamus, wilayah otak yang mengontrol nafsu makan dan keseimbangan energi (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)).Cagrilintide dapat menghambat penembakan neuron orexigenic, yang merangsang rasa lapar, dan mengaktifkan neuron anorexigenic, yang menekan rasa lapar.Misalnya, cagrilintide dapat mengurangi ekspresi neuropeptida Y (NPY) dan peptida terkait agouti (AgRP), dua peptida orexigenik yang kuat, dan meningkatkan ekspresi proopiomelanocortin (POMC) dan transkrip yang diatur oleh kokain dan amfetamin (CART), dua peptida anorexigenic, di nukleus arkuata hipotalamus (Roth et al., 2018, Physiol Behav).Cagrilintide juga dapat meningkatkan efek mengenyangkan dari leptin, hormon yang memberi sinyal status energi tubuh.Leptin disekresi oleh jaringan adiposa dan berikatan dengan reseptor leptin pada neuron hipotalamus, menghambat neuron orexigenic dan mengaktifkan neuron anorexigenic.Cagrilintide dapat meningkatkan sensitivitas reseptor leptin dan mempotensiasi aktivasi transduser sinyal dan aktivator transkripsi 3 (STAT3) yang diinduksi leptin, sebuah faktor transkripsi yang memediasi efek leptin pada ekspresi gen (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)) .Efek ini dapat mengurangi asupan makanan dan meningkatkan pengeluaran energi, sehingga menyebabkan penurunan berat badan.
Gambar 2. Asupan makanan pada tikus setelah pemberian Cagrilintide 23 secara subkutan. (diadaptasi dari Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Pengembangan Cagrilintide, Analog Amylin Bertindak Panjang.J Med Chem.2021 Agustus 12;64(15):11183-11194.)
Cagrilintide dapat mengatur sekresi insulin dan glukagon, dua hormon yang mengontrol kadar glukosa darah.Cagrilintide dapat menghambat sekresi glukagon dari sel alfa di pankreas, sehingga mencegah produksi glukosa berlebihan oleh hati.Glukagon adalah hormon yang merangsang pemecahan glikogen dan sintesis glukosa di hati, sehingga meningkatkan kadar glukosa darah.Cagrilintide dapat menekan sekresi glukagon dengan mengikat reseptor amylin dan reseptor kalsitonin pada sel alfa, yang digabungkan dengan protein G penghambat yang mengurangi kadar siklik adenosin monofosfat (cAMP) dan masuknya kalsium.Cagrilintide juga dapat mempotensiasi sekresi insulin dari sel beta di pankreas, yang meningkatkan penyerapan glukosa oleh otot dan jaringan adiposa.Insulin adalah hormon yang mendorong penyimpanan glukosa sebagai glikogen di hati dan otot, dan konversi glukosa menjadi asam lemak di jaringan adiposa, sehingga menurunkan kadar glukosa darah.Cagrilintide dapat meningkatkan sekresi insulin dengan mengikat reseptor amylin dan reseptor kalsitonin pada sel beta, yang digabungkan dengan protein G stimulasi yang meningkatkan kadar cAMP dan masuknya kalsium.Efek tersebut dapat menurunkan kadar glukosa darah dan meningkatkan sensitivitas insulin, sehingga dapat mencegah atau mengobati diabetes tipe 2 (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Cagrilintide juga dapat mempengaruhi fungsi osteoblas dan osteoklas, dua jenis sel yang terlibat dalam pembentukan dan resorpsi tulang.Osteoblas bertanggung jawab untuk memproduksi matriks tulang baru, sedangkan osteoklas bertanggung jawab untuk memecah matriks tulang lama.Keseimbangan antara osteoblas dan osteoklas menentukan massa dan kekuatan tulang.Cagrilintide dapat merangsang diferensiasi dan aktivitas osteoblas, yang meningkatkan pembentukan tulang.Cagrilintide dapat berikatan dengan reseptor amylin dan reseptor kalsitonin pada osteoblas, yang mengaktifkan jalur sinyal intraseluler yang mendorong proliferasi, kelangsungan hidup, dan sintesis matriks osteoblas (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun. ).Cagrilintide juga dapat meningkatkan ekspresi osteokalsin, penanda maturasi dan fungsi osteoblas (Cornish dkk., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintide juga dapat menghambat diferensiasi dan aktivitas osteoklas, sehingga menurunkan resorpsi tulang.Cagrilintide dapat berikatan dengan reseptor amylin dan reseptor kalsitonin pada prekursor osteoklas, sehingga menghambat fusinya menjadi osteoklas dewasa (Cornish et al., 2015).Cagrilintide juga dapat mengurangi ekspresi asam fosfatase tahan tartrat (TRAP), penanda aktivitas osteoklas dan resorpsi tulang (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).Efek ini dapat meningkatkan kepadatan mineral tulang dan mencegah atau mengobati osteoporosis, suatu kondisi yang ditandai dengan rendahnya massa tulang dan peningkatan risiko patah tulang (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
